末期肺癌的新選擇:標靶藥物

(2014年10月臺大醫院健康電子報)

 

2013年的統計資料顯示,肺癌仍蟬聯臺灣癌症死因的第一名;80%的病人被診斷出肺癌時,都已到末期。其中又以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占多數。當肺癌逐漸轉移到全身且不可切除時,臨床上便會考慮採用抑制癌細胞增長的藥物治療。傳統化療藥品可作用在生長或分裂快速的細胞上以達抑制癌細胞生長之效,但同時也影響其他分化快速的細胞造成副作用,例如落髮、嘔吐、腹瀉等。近年臨床上開始使用新一代的標靶藥物,能更選擇性地作用在癌細胞上。癌細胞具有驅動突變(driver mutations)基因,可轉譯出異常的蛋白質,使癌細胞得以躲避免疫細胞的攻擊、不斷生長或促進血管增生。其中一種突變即為上皮細胞生長因子受器突變(EGFR mutation),這種基因突變所製造出來的酪氨酸激酶(tyrosine kinase)會影響細胞內部的訊息傳導,使癌細胞不斷生長;研究發現酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)可以作用在突變的酪氨酸激酶上,抑制不正常的訊息傳導以控制癌細胞生長。目前臺灣衛福部已核可上市的肺癌標靶藥物包括得舒緩(Tarceva®, erlotinib)、艾瑞莎(Iressa®, gefetinib)與妥復克(Giotrif®, afatinib)三種。

與傳統化療相比,酪氨酸激酶抑制劑的客觀反應率(objective response rate, ORR:表示腫瘤受到抑制的比率)較好,病人的無進展存活期(progression-free survival, PFS,表示腫瘤受到抑制的持續時間)也較長,但在一年或兩年整體存活期(overall survival)的比較上皆沒有統計上顯著的差別;意即酪氨酸激酶抑制劑可以有效地抑制腫瘤增生,但與傳統化療相比並無法延長病人的預期壽命。以妥復克為例,在第三期試驗LUX-Lung 3中發現使用妥復克的病人平均無進展存活期是11.1個月,高於傳統化療(cisplatin/pemetrexed)的6.9個月;51%的病人在服藥後一年內疾病沒有惡化,也較傳統化療的23%高;無論在臨床症狀惡化(例如咳嗽與呼吸困難惡化)的時間或生活品質方面的評估,使用妥復克的病人表現都較佳。在與另一傳統化療藥物組合(cisplatin/gemcitabine)比較的LUX-Lung 6研究也看到了類似的結果。在臨床試驗中妥復克常見的副作用包括腹瀉(95%)、紅疹(89%)、口內炎(72%)、甲溝炎(57%)與皮膚乾燥(29%)等,與其他TKI類似;與傳統化療相比,妥復克發生倦怠、噁心嘔吐的比例較低,而腹瀉、口內疼痛與吞嚥困難的情況則較傳統化療嚴重。

與藥物交互作用方面,食物會增加得舒緩的吸收並降低妥復克的血中濃度,為了維持穩定的治療效果,這兩種藥品都建議每天一次口服空腹給予(進食前隔一小時或進食後二至三小時再服藥);艾瑞莎則不受食物影響,可固定空腹或與食物併服。與不吸菸者相比,吸菸者使用得舒緩時血中濃度較低、藥品排除也會增加,建議使用得舒緩的病人應該戒菸。有些藥物(例如某些胃藥)可能影響標靶藥物的血中濃度,需要間隔使用或進行劑量調整,建議病人諮詢醫師或藥師進行藥歷整合。由於得舒緩與艾瑞莎均經由肝臟代謝後排除,建議用藥期間定期監測肝功能;妥復克則幾乎不經人體代謝、直接由腸胃道排出,肝腎功能不全的病人在沒有發生嚴重不良反應的情況下,不需要進行劑量調整。對於無法吞藥的病人,可將藥錠置於100毫升飲用水攪拌至崩散後服用,再以40-100毫升飲用水潤洗容器後服下。若病人在服藥期間發生嚴重副作用,如嚴重腹瀉或嚴重皮膚紅腫潰爛,需盡快與醫師聯絡治療副作用並/或減低劑量。

目前衛生福利部已核可艾瑞莎與妥復克單獨使用於具有EGFR-TK基因突變之局部晚期或轉移性(即第ⅢB期或第Ⅳ期)肺腺癌病人的第一線治療並享有健保給付;得舒緩則必須在接受過化學治療後才可以健保給付使用。治療的終點為無法耐受藥品副作用或肺癌惡化。若治療一段時間後仍發現肺癌惡化,可考慮更換使用傳統化療。使用TKI前必須檢測病人的癌細胞是否有基因突變,因為對沒有基因突變的肺癌病人使用TKI類藥品並不確定會有幫助。在美國的NSCLC病人中這種基因突變只占約15%,但亞洲人種的NSCLC中突變發生率卻高達50-62%,顯示亞洲人可能對於TKI的治療反應較佳。肺腺癌(adenocarcinoma)、女性或不吸菸的非小細胞肺癌病人對於TKI類藥品反應也較佳。目前已有小型研究顯示對使用TKI後仍有疾病惡化的病人同時合併使用傳統化療與標靶藥物可能可以減緩疾病的惡化或延長病人的整體存活期,但此一發現還需要進一步大型研究的證實。

儘管在體外試驗中看到妥復克抑制肺癌細胞的效果優於得舒緩與艾瑞莎,且利用統計數據間接比較得舒緩、艾瑞莎與妥復克用於治療帶有EGFR基因突變肺癌病人的第三期試驗的研究結果亦發現得舒緩與妥復克可能潛在較佳的治療效果(efficacy),但發生紅疹與腹瀉的比例也較高。直接比較妥復克、得舒緩或艾瑞莎的人體試驗仍在進行中,目前仍無法直接比較三種藥物的治療效果與副作用。臨床上在選擇肺癌的標靶藥物時,仍需考慮個別藥品的療效、安全性、藥品特殊性質與病人特質等,才能選擇出最適合病人的用藥。

參考文獻 :

  1. 衛生福利部民國102年死因統計http://www.mohw.gov.tw/cht/DOS/Statistic .aspx (Accessed on July 8, 2014)
  2. 衛生福利部國民健康署民國99年臺灣癌症登記資料庫http://tcr.cph.ntu.edu.tw/uploadimages/CA15_LF99_20130412.pdf (Accessed on Aug. 8, 2014)
  3. 臺大醫院藥劑部院內網 http://dept.ntuh.gov.tw/phar/intranet/druginfo/index.asp (Accessed on July 8, 2014)
  4. Lecia VS. Personalized, genotype-directed therapy for advanced non-small cell lung cancer. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on July 8, 2014.)
  5. Rogerio CL. Systemic therapy for advanced non-small cell lung cancer with an activating mutation in the epidermal growth factor receptor. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on July 8, 2014.)
  6. Rosselle TD, Gillian MK. Afatinib: First Global Approval. Drugs (2013) 73:1503 –1515.
  7. Gillian MK. Afatinib: A Review of Its Use in the Treatment of Advanced Non- Small Cell Lung Cancer. Drugs (2014) 74:207–221.
  8. Liang W. et al.. Network Meta-Analysis of Erlotinib, Gefetinib, Afatinib and Icotinib in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations. PLoS One (2014) 12;9(2): e85245

藥劑部藥師 陳建豪

 

 

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